*仅供医学专业人士阅读参考
小分子GLP-1RA如何实现长效、稳步降糖？
胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 是一种具有多种药理作用的内分泌激素，具有抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛素分泌等作用，但易被二肽基肽酶-IV （DPP-4） 降解。而胰高血糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 不易被DPP-4降解，因此可用于T2DM的治疗[1]。
目前，GLP-1RA在T2DM患者中显示了较好的治疗潜力，且对T2DM合并心血管疾病患者也有显著的治疗益处。但已上市的GLP-1RA类药物中，因其药学结构不同，故所发挥的临床活性也不同，是什么决定了GLP-1RA药物的临床优势？GLP-1RA药物除降糖效果后，还具有哪些临床获益？中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授将通过《晓希说“肽”》系列内容，通过结构解析，为大家详细解读GLP-1RA的研发历史、探索历程、降糖原理以及降糖外多重获益。本期，吕教授将从活性多肽类药物出发，解析GLP-1RA类药物的缓释策略。
多肽药物研发热点：长效缓释改造
打开网易新闻 查看更多视频
晓希说“肽”｜都是GLP-1RA，是什么缓释机制决定临床优势？
谈及多肽药物，吕晓希教授介绍，中国历史上第一个人工合成多肽，是1965年人工合成的牛胰岛素。随后，催产素、加压素、依替巴肽等多肽也逐渐登上了历史的舞台，进入临床应用。然而，天然多肽分子最大的问题就在于——半衰期短、结构不稳定。因此，许多多肽类药物在进入临床应用前，都在其天然的氨基酸结构上进行一个改造，将其转变为非天然的氨基酸，通过多种策略避免水解，以期延长半衰期。
同其他多肽类药物的弊端相似，天然GLP-1半衰期仅2分钟[2]，易被DPP-4快速灭活。为克服内源性GLP-1半衰期短的缺点，主要采用两种方法，即合成GLP-1RA和DPP-4抑制剂，这两种方法均旨在延长循环GLP-1的寿命。吕晓希教授说道：“相较于GLP-1RA，DPP-4抑制剂难以显著增加GLP-1生物利用度，而GLP-1RA在临床应用上更能实现稳定控糖。”
目前临床上常用的短效GLP-1RA （如艾塞那肽和利司那肽） 半衰期较短，且促胰岛素分泌的作用较弱，长效GLP-1RA （如阿必鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽） 半衰期相对较长，因此降低空腹血糖的作用更佳[1]。吕晓希教授介绍，目前延长GLP-1RA半衰期的策略包括：
1)突变GLP-1RA上的DPP-4切割位点，以避免其对GLP-1的水解；
2)通过皮下聚集体，形成缓释结构延长半衰期；
3)形成融合蛋白，以避免肾脏排泄；
4)连接脂肪链，与白蛋白形成可逆性结合；
5)依靠制剂形成微球结构。
GLP-1RA的结构决定其功能，长效GLP-1RA是稳定降糖的基础。
独特结构，减少肾脏排泄，确保疗效
打开网易新闻 查看更多视频
晓希说“肽”｜都是GLP-1RA，是什么缓释机制决定临床优势？
为了保证功能，目前GLP-1RA的研发均力求减少DPP-4对GLP-1RA的降解，增强GLP-1RA的体内稳定性，减少GLP-1RA的肾脏排泄，以保证其降糖及其他疗效。
吕晓希教授指出：“早期上市的GLP-1RA类药物半衰期较短，需每天注射多次才能产生较好的控糖效果。但随着研究的深入，我们有了艾塞那肽周制剂，其原理是基于药剂学的方式将其转变为微球，以延长半衰期。其次，还有一些融合蛋白类GLP-1RA （如度拉糖肽、阿必鲁肽） ，这类蛋白质结构的GLP-1RA药物分子量是非常庞大的，通过肾脏排泄的机率几乎为0%，因此半衰期明显延长。同时，还有一类长效GLP-1RA，本身是一类小分子药物，但是在多肽序列上连了一个可与白蛋白进行可逆性结合的脂肪链，所以当它在体内与白蛋白结合之后，可将其转变为大分子量的蛋白质，避免肾脏的清除，但它同时也可以从白蛋白上解离下来，一旦解离下来，它又变成了一个小分子GLP-1RA，这就是利拉鲁肽与司美格鲁肽的结构。”
如前所述，司美格鲁肽与利拉鲁肽均为小分子GLP-1RA类药物，主要是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而延长半衰期，经过脂肪酸侧链的添加，可以让分子进入血液之后与白蛋白发生紧密的结合，从而减少经肾脏的滤过，同时第8位氨基酸的替换可改变DPP-4的剪切位点，从而使分子能抵抗DPP-4的降解，进一步延长这个分子在体内的半衰期[3]。另外，吕晓希教授强调：“经过了这样的改造之后，司美格鲁肽的半衰期可以长达7天左右，也让小分子GLP-1RA实现每周一次注射的频率，大大减少了注射次数。”
GLP-1RA实现稳定降糖，特殊人群无需调整剂量
打开网易新闻 查看更多视频
晓希说“肽”｜都是GLP-1RA，是什么缓释机制决定临床优势？
小分子、可与白蛋白所结合的GLP-1RA，当患者合并肝、肾功能不全时，临床是否需要调整剂量？吕晓希教授表示，事实证明，无论是轻、中度的肝功能不全，还是中重度肝功能不全，都不影响司美格鲁肽的代谢动力学曲线，哪怕是患者白蛋白已经比较低的前提下。这是因为司美格鲁肽在脂肪链上linker区也进行了改造，使其与白蛋白的结合效率是大大提高。简而言之，司美格鲁肽所需要的白蛋白量非常低，因此轻中度肝功能不全的患者，使用司美格鲁肽不需要调整剂量。
同理，此类GLP-1RA也不通过肾脏排泄，因此肾功能不全的患者使用司美格鲁肽，也无需调整剂量。
司美格鲁肽是一类由31个氨基酸组成的多肽药物，在结构上与人GLP-1 （37-7） 94%同源[4]。另外，司美格鲁肽是目前唯一具有晶体结构的长效GLP-1RA，这是其具有长效、强效、多效多重临床获益的另一重要原因。
小结
就结构而言，活性多肽药物的长效改造是临床应用前所必须经历的过程。目前，临床上不同的GLP-1RA均利用不同的缓释机制延长作用时间，改善治疗效果。小分子长效的GLP-1RA能够达到更好的降糖疗效，如司美格鲁肽与利拉鲁肽通过与白蛋白可逆性结合这样的缓释机制，其中，GLP-1RA司美格鲁肽的半衰期约7天，GLP-1RA利拉鲁肽的13个小时[5]，两个药物均可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。GLP-1RA在有效延长半衰期的同时，达到有效降糖的临床治疗目的。
叮咚：下一期《晓希说“肽”》，吕教授将从药学结构以及循证证据角度阐述长效GLP-1RA作用优势，敬请期待！
专家简介
吕晓希 教授
中国医学科学院
北京协和医学院药物研究所分子免疫药理课题组副研究员，天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员。从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新多肽药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利10项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖。
参考文献：
[1]崔佳乐, 杨艳, 彭雅茗, et al. GLP-1RA在2型糖尿病中的应用进展 [J]. 医学综述, 2021, 27(4): 6.
[2]VILSBØLL T, AGERSØ H, KRARUP T, et al. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(1): 220-4.
[3]KAPITZA C, NOSEK L, JENSEN L, et al. Semaglutide, a once-weekly human GLP-1 analog, does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive, ethinylestradiol/levonorgestrel [J]. J Clin Pharmacol, 2015, 55(5): 497-504.
[4]LORENZ M, EVERS A, WAGNER M. Recent progress and future options in the development of GLP-1 receptor agonists for the treatment of diabesity [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23(14): 4011-8.
[5]利拉鲁肽说明书-批件号2020S00257. [J].
更多心血管用药技巧？
快来“医生站网页版”瞧一瞧
精彩资讯等你来
仅供医学界平台推送，仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士。